中興大學解析細菌鉀離子通道蛋白分子結構，闡明人類神經性疾病的可能機制
鉀離子是細菌用來應對環境中滲透壓變化的關鍵元素。細菌透過控制鉀離子通道蛋白的開啟和關閉，來調節細胞內的鉀離子濃度，從而適應不同的滲透壓環境。因此，了解這些通道蛋白的分子結構對研究細菌的生存機制非常重要。
國立中興大學的胡念仁副教授及其團隊，與中央研究院的蔡明道院士合作，使用最新的冷凍電子顯微鏡技術(Cryo-EM)，成功解析了細菌鉀離子通道蛋白KtrAB在開啟和關閉狀態時的高解析度結構。他們的研究結果發表在國際知名的《自然通訊》(Nature Communications)期刊。
這項研究揭示了KtrAB通道如何被三磷酸腺苷(ATP)激活而開啟，又如何被雙磷酸腺苷(ADP)抑制而關閉。研究還發現，鈉離子與ATP會一起協助KtrAB通道的開啟。因為過高的細胞內鈉離子濃度對細胞有毒性，需要鉀離子進入細胞來減輕這種毒性。因此，這項研究也提供了鈉離子在激活鉀離子通道方面的作用機制，對了解人類神經細胞中的類似通道（Na+-activated K+ channel, KNa）有重要意義，並可能對治療癲癇、腦中風和創傷性腦損傷等神經疾病提供新的思路。
此外，細菌KtrAB的結構也為開發新型抗生素提供了機會。基於該高解析度的蛋白結構，科學家可以使用生物資訊學和人工智能來篩選可能與KtrAB通道蛋白結合的抑制分子，阻止細菌運輸鉀離子，從而導致細菌死亡。這將有助於設計新型抗生素，對抗細菌感染。
本研究承蒙國科會的多年期研究經費支持，並結合中研院，國立中興大學，國立台灣大學，國家同步輻射研究中心，逢甲大學，東海大學及英國里茲大學多個研究團隊的技術支援方得以完成此研究計畫，在此由衷感謝。這項研究不僅體現了國立中興大學在膜蛋白結構研究方面的卓越實力，也為未來治療神經疾病和開發新型抗生素奠定了基礎。
Structural basis and synergism of ATP and Na+ activation in bacterial K+ uptake system KtrAB
我們的研究團隊一直在研究整合膜蛋白的結構和功能，特別是K+通道。KtrAB是一個細菌K+通道，由K+孔KtrB和調節蛋白KtrA組成，KtrA屬於K+電導調節器（RCK）蛋白家族。KtrA以非共價的方式與KtrB結合。KtrA與各種細胞內信號分子的結合會觸發構象變化，然後傳播到通道孔，調節K+通道的門控。最近，我們證明ADP使KtrAB的K+流失活，但ATP激活該系統。令人驚訝的是，通過X光晶體繞射學和KtrA的熱穩定性研究顯示，在ATP依賴性激活機制中，Na+離子是至關重要的。我們解析了ATP和ADP-KtrAB覆合物的冷凍電子顯微鏡結構，從分子模型中揭示了近原子分辨率下的門控機制。此外，ATP和Na+對KtrAB系統的協同激活機制，可能可以幫助我們了解在中樞神經系統中，Na+激活的K+離子通道KNa的分子作用機制。關於KtrAB的研究成果已於2024年5月刊登於Nature Communications。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-48057-y
2024 May 8;15(1):3850.